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聚焦:病毒阻断抗体的罪魁祸首
更新时间:2016-10-26      阅读:1402

        10月21日,Science子刊《Science Immunology》连发3篇文章揭示,慢性感染病毒抑制免疫响应的“罪魁祸首”是Ⅰ型干扰素。他们发现,病毒感染初期,细胞因子Ⅰ型干扰素会过早启动清除B淋巴细胞的通路,zui终阻断B细胞对抗病毒的中和性抗体。

    淋巴细胞是免疫系统的基本成分,主要包括T淋巴细胞(T细胞)和B淋巴细胞(B细胞)。其中,B细胞通过生产多种抗体,发挥体液免疫,抵御外来病原物。而T细胞则不合成抗体,通过直接作用行使细胞免疫及免疫调节。

 

    绝大多数病毒感染后,都会启动B细胞中和性抗体。但是对于少数引起慢性感染的病毒,例如HIV、乙肝病毒(HBV)以及小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV),B细胞却因为某些原因无法启动抗体保护机制。

 

    为了揭开这些原因的真面目,来自于美国神经类疾病和中风研究所、意大利圣拉斐尔科学研究所、瑞士巴塞尔大学的3支研究团队分别独立试验,发现小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)之所以能够抑制B细胞抗体,得益于Ⅰ型干扰素(IFN-I)的“坏影响”。3篇文章于同一天发表在《Science Immunology》期刊。

 

Ⅰ型干扰素的“叛变”

 

Ⅰ型干扰素原本是参与抗病毒免疫的重要细胞因子,但是却在面对LCMV病毒时表现出“坏”的一面。

 

    他们发现:病毒感染初期,Ⅰ型干扰素表达量上调,会过早启动清除B淋巴细胞的通路,从而阻断B细胞中和性抗体。当封锁Ⅰ型干扰素信号后,B细胞数量会增加。虽然这3篇研究表明,Ⅰ型干扰素并不会直接作用于B细胞,但是它们会调控其他不同的免疫细胞参与清除B细胞。

 

    几十年来,免疫学家以淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒为模型,用于研究T细胞主导的免疫反应,因为该病毒会减弱或者延迟B细胞产生抗体的能力。考虑到HIV、HBV等病毒同样也会抑制抗体,科学家们选择以LCMV病毒作为模型,试图解析病毒持续感染抑制体液免疫的原因。

 

    其中一支团队的带头人、圣拉斐尔科学研究所的免疫学家Matteo Iannacone表示:“3篇研究都证实,Ⅰ型干扰素是‘罪魁祸首’。”

 

《Type I interferon suppresses virus-specific B cell responses by modulating CD8+ T cell differentiation》

 

    美国神经类疾病和中风研究所的病毒免疫学家Dorian McGavern带领团队以健康小鼠为研究模型,通过注射特异性靶向LCMV病毒的B细胞后发现,LCMV病毒感染的一周内,B细胞都消失了。

 

    正常情况下,病毒感染初期,机体免疫系统会高表达Ⅰ型干扰素,从而进一步促进B细胞的分化,zui终增加中和性抗体的表达量。McGavern 表示:“Ⅰ型干扰素是敲响免疫警钟的zui重要因子。”

 

    但是,对于LCMV病毒而言,Ⅰ型干扰素似乎表现出“坏”的一面。当研究团队在感染之前“封锁”Ⅰ型干扰素受体后,小鼠脾脏内B细胞的数量会急剧上升,促使B细胞表达更多的病毒中和抗体。

 

    McGavern团队发现,在LCMV病毒感染zui初,CD8+ T细胞会攻击B细胞。因为通常CD8+ T细胞响应病毒感染至少需要一周时间,感染zui初T细胞的反应让研究团队很意外。但是他们通过反复试验,找到了T细胞识别并消灭B细胞的直接证据。

 

   依据McGavern的研究,LCMV病毒通过与B细胞表面的受体结合而入侵B细胞,这些携带病毒的B细胞zui终被CD8+ T细胞消灭,从而剥夺了它们中和性抗体的机会。

 

但是,辛辛那提大学医学院的免疫学家Steven Waggoner表示,LCMV病毒并不会特异性入侵B细胞。所以,目前并不清楚为什么CD8+ T细胞会优先攻击带有LCMV特异性受体的B细胞。

 

《Interferon-driven deletion of antiviral B cells at the onset of chronic infection》

 

在这一篇学术文章中,巴塞尔大学的病毒学家Daniel Pinschewer团队同样发现了LCMV病毒感染初期B细胞被清除的现象。他们证实,B细胞的失活由Ⅰ型干扰素信号介导。而且他们发现,骨髓细胞、树突状细胞和T细胞都参与其中。

 

Pinschewer表示,Ⅰ型干扰素信号涉及众多下游因子,这可能是多种因素参与的共同结果。他认为,Ⅰ型干扰素抑制B细胞响应抗体免疫的机理可以给其他包括HIV、HBV等病毒感染提供研究的新线索。

 

Pinschewer强调,Ⅰ型干扰素对于防御病毒至关重要,所以科学家们有必要快速找到消除它们负面效应的方法,做到“扬长避短”。

 

《Inflammatory monocytes hinder antiviral B cell responses》

 

Iannacone团队给小鼠注射的B细胞都携带有荧光标记,且这些B细胞都能够与LCMV病毒或者水泡性口炎病毒(VSV)特异性识别。VSV病毒同样会引发强烈的抗体反应。

 

注射B细胞之后,研究人员将LCMV病毒或者VSV病毒通过皮肤感染响应的小鼠,并记录小鼠体内B细胞在淋巴结附近的运动轨迹。

 

结果显示,病毒感染后,两种B细胞都离开淋巴结滤泡,与淋巴结其他区域的被感染细胞互作。但是,仅仅只有靶向VSV病毒的B细胞会重新返回滤泡,在这一场所它们会继续成熟,并中和抗体。而靶向LCMV病毒的B细胞会在滤泡外逗留至少3天,并与附近的单核细胞互作。

 

zui糟糕的是,单核细胞会分泌一氧化氮合成酶,吞噬掉B细胞。在这一过程中,Ⅰ型干扰素起着关键作用。在缺乏Ⅰ型干扰素受体的小鼠模型中,单核细胞并不会迁移至淋巴结位置,从而确保B细胞“免于一死”。

 

与McGavern团队不同的是,Iannacone团队并未发现CD8+ T细胞攻击B细胞的证据。相应得,McGavern团队也未报道任何单核细胞吞噬B细胞的结论。

 

Iannacone解释说:“Ⅰ型干扰素对免疫细胞不同的影响可能取决于病毒感染的位置和时间。”

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